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Gegenstand von Middlemarch sind die miteinander verbundenen Themen Selbstfindung, sozialer Fortschritt und politische Reform. Im Zentrum der Haupthandlung steht die junge Dorothea Brooke, die nach einer unglücklichen Ehe mit dem Priester Edward Casaubon ihr Glück mit Casaubons Neffen, dem Journalisten Will Ladislaw, findet. Dieses Geschehen findet vor dem Hintergrund der Wahlrechtsreform von 1832 statt, die die Zahl der Wahlberechtigten für die Parlamentswahlen bedeutend vergrößerte und in der Zeit vor ihrer Verabschiedung das Bürgertum von Middlemarch spaltet. Mit der Haupthandlung um Dorothea, Will und Casaubon verbunden ist das Geschehen um den fortschrittlichen jungen Arzt Tertius Lydgate und dessen berufliches Scheitern. Lydgates glückliche Werbung um Rosamond Vincy und die folgende unglückliche Ehe finden ihr Gegenbild in der unglücklichen Werbung und glücklichen Ehe von Rosamonds Bruder Fred.